Uso de oxígeno hiperbárico para el manejo de heridas: bases físicas, biológicas y evidencia disponible

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Juan Enrique Berner, Pedro Vidal, Patrick Will, Pablo Castillo.

La cicatrización es un proceso complejo que involucra el reclutamiento coordinado de fibroblastos, células endoteliales, células inflamatorias y queratinocitos. Para esto, se requiere de la participación de distintos señalizadores a nivel molecular y celular, que inducen la proliferación celular, la deposición de colágeno y la reposición de la irrigación sanguínea hacia el sitio dañado.

La formación de una cicatriz definitiva comprende una serie de etapas que son secuenciales y a la vez superpuestas. Inmediatamente después de la injuria se produce activación plaquetaria y de la cascada de la coagulación, liberándose cito- quinas pro-inflamatorias para reclutar células del sistema inmune. Monocitos y polimorfonucleares infiltran los tejidos dañados durante la fase inflamatoria, participando en la remoción de detritos, disminuyendo la carga bacteriana y secretando factores de crecimiento. En la fase proliferativa estas citoquinas y quemoquinas inducen la revascularización, granulación y reepitelización de la herida. Finalmente, en la etapa de remodelación se reordenan las fibras de colágeno y se reemplaza el colágeno tipo III por colágeno tipo I incrementando la resistencia tensil del tejido.

La gran mayoría de las heridas sanan espontáneamente, sin embargo, a veces algunas intervenciones pueden ser necesarias. La aproximación mediante suturas, el desbridamiento, el lavado por arrastre y la utilización de coberturas disponibles son distintas alternativas ampliamente difundidas.

Existen distintos factores que pueden retrasar y llegar a impedir por completo la cicatrización, inclusive cuando se toman las debidas precauciones. La cronificación de una herida inevitablemente expone al paciente a infecciones, estrés emocional y procedimientos quirúrgicos adicionales. Estas complicaciones significan un desafío mayor para el médico tratante y mayores costos para el paciente y el sistema de salud.

En ciertos pacientes, características específicas de la herida hacen previsible que la cicatrización sea un proceso dificultoso, como las quemaduras, las heridas traumáticas por atrición y la cicatrización de ciertos colgajos e injertos. En otros casos, las comorbilidades del paciente pueden entorpecer el proceso como la diabetes mellitus, la obesidad, el tabaquismo, las enfermedades autoinmunes y la insuficiencia arterial o venosa. La utilización de oxígeno hiperbárico se ha propuesto como una terapia adyuvante en estos pacientes que presentan complicaciones o dificultad en la cicatrización.

El objetivo del presente artículo es revisar las bases físicas y biológicas de la oxigenoterapia hiperbárica, así como la evidencia en ensayos clínicos de su uso para el tratamiento de las heridas.

Bases físicas de la medicina hiperbárica

El oxígeno es un elemento fundamental para el metabolismo celular. Es necesario tanto para la generación de adenosina trifosfato (ATP) en la cadena transportadora de electrones, como para la beta oxidación de ácidos grasos7. Es obtenido de la atmósfera a través de su difusión desde el gas alveolar hacia la sangre que fluye por los capilares pulmonares. Desde ahí es transportado por el sistema circulatorio de dos maneras: disuelto y asociado a hemoglobina. Ambas determinan el contenido arterial de oxígeno, siendo la hemoglo- bina el principal transportador, lo cual es evidente al observar la ecuación del contenido arterial de oxígeno (Tabla 1).

tabla 1

Según la ley de Henry, la cantidad de un gas disuelto es directamente proporcional a la presión de dicho gas en contacto con el líquido en cuestión. Es por esto que, usualmente la cantidad de oxígeno disuelto en nuestro organismo se expresa como la presión parcial que ejerce el gas en la sangre.

La unidad de medida en el sistema internacional para la presión es el pascal (Pa) pero curiosamente en el ámbito médico es más difundido la utilización de los milímetros de mercurio (mmHg) y la unidad de presión atmosférica a nivel del mar (Atm) que equivale a 101.325 Pa y 760 mmHg, respectivamente.

En los alveolos, la presión de oxígeno depen- de de su concentración en el gas inhalado y de la presión atmosférica a la que se encuentre un individuo. La atmósfera ejerce una presión a nivel del mar de 760 mmHg y está compuesta en 21% por oxígeno, resultando una presión parcial de 160 mmHg de dicho gas a esa altura. En la cumbre del Everest, en cambio, dado que la presión atmos- férica se reduce a un tercio, la presión parcial de oxígeno se reduce a cerca de 53 mmHg.

Hace ya más de dos siglos que el oxígeno es utilizado como medicamento para el tratamiento de condiciones cardíacas y respiratorias9. Inhalar este gas a 100% permite elevar su presión parcial hasta valores de 760 mmHg, optimizando su di- solución en condiciones de hipoxemia. El uso de oxígeno hiperbárico es una alternativa terapéutica posterior10. Su utilidad radica en la combinación de inhalación de oxígeno puro con la exposición a presiones mayores a una atmósfera mediante el uso de cámaras de alta presión.

La aplicación de la ley de Boyle es la que fun- damenta la utilización de las cámaras hiperbárica en el embolismo gaseoso arterial11 y el síndrome de descompresión12. Ésta determina que, a tem- peratura constante, el volumen de un gas será inversamente proporcional a la presión en que se encuentra. Es decir, a mayor presión e igual temperatura, los gases reducen su volumen, permitiendo tratar condiciones patológicas donde se acumulan burbujas en fluidos corporales como las mencionadas (Tabla 2).

En cambio, su aplicación en el tratamiento de heridas se desprende de la consecuencia fisiológica de la ya comentada ley de Henry. Este tratamiento triplica la presión de gas al que está expuesto un individuo, elevando la presión parcial de oxígeno por sobre los 2.000 mmHg.

 

Rol del oxígeno en la reparación tisular

El oxígeno no es almacenado, por lo que su concentración en los tejidos depende de varios factores: intercambio gaseoso a nivel pulmonar, gasto cardíaco, perfusión tisular, densidad de capilares, contenido de oxígeno arterial y el consumo tisular de oxígeno.

Durante la cicatrización aumentan las demandas por oxígeno. En caso de existir un área de tejido poco oxigenado, se dificulta el proceso de reparación tisular. El oxígeno es obtenido por cada célula mediante la difusión desde los vasos sanguíneos, disminuyendo su concentración mientras mayor sea la distancia entre ellos.

Inevitablemente, tras la injuria se produce la disrupción de la vasculatura, junto con la conse- cuente activación endotelial, vasoconstricción y agregación plaquetaria de los vasos restantes. La hipoxia resultante participa en la primera fase de la cicatrización, estimulando la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) e induciendo la liberación de citoquinas por parte de plaque- tas, monocitos y fibroblastos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y factor de necrosis tumoral (TNF). El estado hipóxico es fundamental sólo durante los primeros minutos desde la generación de la herida, pero su prolongación dificulta los siguientes procesos de la reparación tisular.

Una disminución de la presión parcial de oxígeno por bajo los 20 mmHg en la herida es capaz de inhibir 2 procesos fundamentales en la cicatrización: la hidroxilación de prolina y lisina en la síntesis de colágeno y la proliferación de fibroblastos. Hipoxemias más profundas o prolongadas inevitablemente llevan a la muerte celular y la consecuente cronificación de las heridas.

El oxígeno no sólo es necesario en la generación de energía necesaria para la división celular y la síntesis de proteínas. Se ha demostrado que participa estimulando la producción de distintos mediadores celulares necesarios para la cicatrización, así como también es sustrato en la respuesta inmune local.

tabla 3

 

Impacto del tratamiento con oxígeno hiperbárico

En comparación con condiciones normobáricas, dentro de una cámara hiperbárica la concentración de oxígeno disuelto en sangre aumenta más de 12 veces. La exposición a oxígeno en estas condiciones no sólo aumenta el contenido arterial de oxígeno y su difusión hacia los tejidos. Además, incrementa la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y nitrógeno (NOS).

Este conjunto de sustancias, algunos de ellos radicales libres derivados de oxígeno y nitrógeno, han demostrado participar en la señalización celular. Por una parte, el aumento de ROS induce la activación de factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF), que a su vez aumenta la pro- ducción de VEGF. Éste por su parte, estimula la proliferación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis. Por otra parte, la activación a través de NOS y ROS en la médula ósea, mediante la estimulación de la óxido nítricosintasa, induce la movilización de células troncales hacia el área dañada y la formación de vasos sanguíneos de novo o vasculogénesis. La presencia de VEGF y endotelina en el área dañada permite la adhesión de estas células y diferenciación hacia células endoteliales.

El oxígeno hiperbárico también aumenta la producción del factor de crecimiento básico de fibroblastos y TGF-β y la expresión del receptor

del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)28. Sin embargo, las vías de señalización por las cuales la oxigenoterapia hiperbárica au- menta la migración y proliferación de fibroblas- tos29, la síntesis de colágeno y el entrecruzamiento de sus fibras30 aún no son comprendidas por completo.

La formación de nuevos vasos sanguíneos junto con el aumento en el número de fibroblastos y el depósito de colágeno protagonizan la fase proliferativa de la cicatrización, generando el tejido granulatorio. El proceso de reepitelización es paralelo al anterior, involucrando la migración, proliferación y diferenciación de los queratinocitos en el borde de la herida. El factor de crecimiento epidérmico (EGF) junto con los ya mencionados TGF-β y PDGF inducen la división celular de los queratinocitos, la desdiferenciación y posterior reorganización de su citoesqueleto permitiéndoles migrar hacia el centro de la herida mediante pseudópodos. El EGF al igual que el TGF-β y PDGF son producidos por fibroblastos y queratinocitos en respuesta al aumento de las ROS20. La oxigenoterapia hiperbárica no sólo estimula la producción de estas citoquinas por esta vía, sino que también provee un lecho propicio acelerando la vascularización del tejido granulatorio subyacente.

En cuanto al sistema inmune, el oxígeno hiperbárico es capaz de potenciar la función fagocítica y bactericida de macrófagos y la quimiotaxis hacia la herida. De esta manera aumenta la eficiencia del proceso de limpieza de restos celulares y la defensa contra microorganismos que pudieran enlentecer la cicatrización. Este factor tiene especial relevancia en individuos en que su sistema inmune está comprometido, como por ejemplo: pacientes diabéticos, en tratamiento inmunosupresor y con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas.

Evidencia de ensayos clínicos

Distintos estudios han evaluado el efecto que tiene la oxigenación hiperbárica en diversos tipos de heridas. La mayoría de estos han sido enfocados específicamente en el tratamiento del pie diabético. Sin embargo, dado la variabilidad que presentan las heridas y su etiopatogenia, ha sido difícil estandarizar la metodología de estos estudios. Existe importante variabilidad en cuanto a diseño (aleatorización, ciego prospectivo o retrospectivo), criterios de inclusión, duración del seguimiento, tipo de herida, localización de la herida, así como en la modalidad de tratamiento con oxígeno hiperbárico y la alternativa de tratamiento para el grupo control. Esto ha sido comentado en posteriores revisiones de la literatura, donde también se ha discutido la dificultad de realizar revisiones sistemáticas de ensayos clínicos randomizados, dado la heterogeneidad de los estudios publicados.

Uno de los ensayos con mayor número de pacientes es el estudio HODFU (Hyperbaric Oxygen Therapy in Diabetics with Chronic Foot Ulcers). En éste, se enrolaron 96 pacientes que fueron randomizados en 2 grupos, uno de los cuales recibió oxígeno hiperbárico y el otro aire hiperbárico, siguiendo un protocolo doble ciego. Se realizaron sesiones de 90 min diarios, 5 días a la semana, por 8 semanas. Se incluyeron pacientes con distintos grados de úlceras diabéticas desde Wagner 2 a 4 que tuvieran más de 3 meses de antigüedad. De los pacientes que recibieron oxígeno hiperbárico, 25 de 48 (52%) sanaron sus heridas, mientras que sanaron 12 de 42 (27%) del grupo control. Hubo 3 amputaciones en el grupo intervenido y 2 amputaciones en el que recibió placebo.

Por su parte, el grupo de colaboración Cochrane ha publicado dos metanálisis sobre el uso de cámara hiperbárica para el tratamiento de heridas. El primero incluyó 9 estudios sobre heridas crónicas, 8 de ellos en pie diabético, acumulando un número de 471 pacientes. Concluyeron que el riesgo relativo (RR) de sanar las heridas fue de 5,20 siendo estadísticamente significativo en el corto plazo. No hubo diferencias significativas en el largo plazo ni tampoco en cuanto a amputaciones.

El segundo estudio Cochrane se enfocó en heridas agudas quirúrgicas o por trauma incluyendo 4 estudios, sumando un total de 229 pacientes. El primer ensayo incluyó pacientes con injertos de piel parcial, demostrando un incremento en supervivencia del injerto con un RR de 3,5 y un número necesario a tratar (NNT) de 3 mientras que el otro evaluó colgajos libres. El segundo estudio evaluó la evolución de colgajos libres, no encontrándose diferencias entre el grupo intervenido y el grupo control. Un tercer ensayo incorporó 18 pacientes con heridas traumáticas, en que también se vio favorecido al grupo intervenido, con un RR de 1,7 favoreciendo la curación. Por último, un cuarto estudio evaluó la supervivencia de colgajos en extremidades comparando 3 grupos: cámara hiperbárica, heparina y dexametasona; sin encontrar diferencia entre los grupos. Los autores de la revisión prefirieron analizar los estudios por separado y no combinar los resultados dado su heterogeneidad.

Dauwe et al, realizaron una revisión sistemática para heridas agudas excluyendo pacientes diabéticos. Incluyeron 8 estudios, involucrando pacientes con quemaduras agudas, heridas por trauma, quemaduras por radiación ultravioleta, colgajos libres, injertos de piel parcial y post- operados de lifting facial y reducción mamaria post radioterapia. Siete de los 8 estudios favorecieron el uso de la cámara hiperbárica. Sólo uno de los 2 estudios que incluyeron pacientes quemados no mostró beneficio.

 

Complicaciones

Inicialmente se pensó que la oxigenoterapia hiperbárica podía generar toxicidad, sin embargo, éste es un fenómeno infrecuente y escasamente reportado. Se considera que los sistemas celulares de control de estrés oxidativo son suficiente para lidiar con las especies reactivas liberadas durante las sesiones. Los síntomas de la intoxicación por oxígeno son principalmente convulsiones y miopía, las que ceden una vez suspendido el tratamiento. Para evitar esta situación se han establecido protocolos para asegurar una duración acotada de las sesiones, como también períodos en los que se vuelve a respirar aire en medio de la sesión.

Es aconsejable monitorizar las glicemias de pacientes diabéticos dado que el oxígeno hiperbárico podría inducir hiploglicemias por mecanismos aún poco comprendidos. Los pacientes que presenten bulas pulmonares también merecen especial supervisión durante el tratamiento. Un neumotórax no tratado serían una contraindicación absoluta para las sesiones dentro de una cámara hiperbárica. Dado que existe aún controversia con respecto a la interacción de agentes quimioterapéuticos y el oxígeno hiperbárico, habría que evaluar su indicación caso a caso en pacientes con cáncer.

La evaluación médica previo al ingreso a la cámara permite identificar lesiones timpánicas y entrenar a los pacientes en maniobras para igualar las presiones en el oído interno, como bostezar o tragar saliva. Esto permite disminuir la incidencia de otalgia y barotrauma. De requerirse es posible realizar miringotomías e instalación de colleras para permitir continuidad en las sesiones de oxígeno hiperbárico.

La sensación de claustrofobia suele ser una barrera importante para muchos pacientes a quienes se les indica sesiones en la cámara hiperbárica. Cobra mayor importancia cuando se trata de cámaras monoplaza. Debe ser evaluada y tratada de manera de conseguir adhesión al tratamiento.

La complicación más temida es la explosión de la cámara hiperbárica. Según registros de la Underwater and Hyperbaric Medical Society (UHMS) entre 1967 y 2011 se produjeron 42 incendios en cámaras clínicas, resultando en 96 muertes. Catorce de estos incidentes, un tercio del total, ocurrieron en cámaras multiplaza. Sin embargo, estos catorce incendios fueron responsables de 68,7% de las muertes, inclusive a pesar que las cámaras monoplaza son mucho más abundantes que las multiplaza. La causa de ignición más frecuente fueron los cortocircuitos, seguido por diversos intentos de pacientes de encender cigarrillos dentro de las cámaras y el uso de calentadores de manos eléctricos o químicos.

Las unidades que han implementado el estándar NFPA99 de la National Fire Protection Association no han presentado nuevos incidentes. Lamentablemente la aplicación de estas medidas más estrictas y seguras aún no es universal.

 

Conclusiones

El uso de oxigeno hiperbárico es un complemento útil y seguro en el tratamiento de heridas agudas y crónicas, a pesar que sus mecanismos de acción aún no se encuentran completamente dilucidados. Es capaz de aumentar la presión arterial de oxígeno, beneficiando la reoxigenación de la herida, la formación de nuevos vasos sanguíneos, proliferación de fibroblastos, arribo de células troncales al sitio de la injuria, síntesis de colágeno y la respuesta inmune local.

Diversos estudios han demostrado utilidad de la oxigenoterapia hiperbárica en variados tipos de lesiones. Sin embargo, no todos estos estudios poseen la misma calidad metodológica. Dado la variabilidad en sus diseños experimentales, esquemas de tratamiento y parámetros medidos, ha sido complejo realizar revisiones sistemáticas de ensayos clínicos randomizados, que pudieran entregar mayor evidencia sobre sus beneficios. Sería interesante contar con un análisis jerárquico de la evidencia disponible. Dada la heterogeneidad de los estudios disponibles, hemos optado por una descripción exhaustiva de éstos a la espera de la publicación de nuevas experiencias.

En nuestra experiencia la oxigenoterapia hi- rbárica es una herramienta que permite acelerar el proceso de cicatrización. Desafortunadamente, las cámaras hiperbáricas siguen siendo un recurso escaso y por lo general están asociadas a centros de medicina submarina. La difusión de sus aplicaciones en el tratamiento de heridas podría incentivar la instalación de nuevas cámaras y la formación de más especialistas. De esta manera no sólo se podría mejorar el acceso a pacientes con heridas en cicatrización, sino que también facilitaría nuevas investigaciones acerca de la utilización de la oxigenoterapia hiperbárica.

Agradecimientos: Quisiéramos agradecer a la Dra. Mabel Herrera y el Dr. Juan Pomés quienes tienen a cargo la cámara hiperbárica del Hospital Clínico de la Fuerza Aérea de Chile (Figura 1). No sólo por permitirnos conocer el funcionamiento de la cámara hiperbárica, sino también por recibir a nuestros pacientes.

 

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